La mutation du récepteur des acides gras oméga-3 favorise l’obésité
Mardi 29 Mai 2012 à partir de 12:00Santé |
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des acides gras oméga-3 favorise l'obésité Les acides gras insaturés comme les oméga-3 sont connus pour leurs effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire. Ils jouent aussi un rôle clé dans la régulation du poids et du métabolisme, comme vient de le montrer pour la première fois une équipe franco-anglo-japonaise menée par le professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS/Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille, Fédération de recherche EGID et Imperial College London) (1). La mutation du gène GPR120, produisant le récepteur cellulaire des acides gras insaturés, augmente de 60% le risque d’obésité chez l’homme. De plus, des souris dont ce récepteur a été inactivé, soumises à un régime riche en graisses, ont développé rapidement une obésité associée à un diabète et à d’autres anomalies métaboliques. Ces travaux, publiés en ligne le 19 février 2012 sur le site de Nature, précisent les mécanismes d’action des acides gras de type oméga-3 dans le maintien de l’équilibre métabolique et ouvrent la voie à des médicaments nouveaux contre les maladies hépatiques et lipidiques liées à l’obésité. Au niveau sociétal, l’épidémie mondiale d’obésité est due aux modifications de notre mode de vie. Mais au niveau individuel, l’hérédité joue un grand rôle : chaque individu réagit différemment à l’environnement et notamment, à une alimentation déséquilibrée. Les chercheurs se sont penchés sur un aspect particulier de cette hérédité. Les cellules de certains organes comme le foie, mais surtout les intestins, possèdent des récepteurs spécifiques qui captent les lipides alimentaires et transmettent un signal au cerveau, au foie, au pancréas et au tissu adipeux. Ce signal commande l’appétit, la préférence alimentaire et le stockage des graisses ingérées. L’un de ces récepteurs, spécifique aux acides gras insaturés comme les oméga-3, est codé par le gène GPR120. Ce récepteur est particulièrement important car son activation stimule la production d’insuline et la sécrétion de peptides de la satiété, hormones qui coupent l’appétit. Il intervient aussi dans le goût pour les graisses et la production de nouvelles cellules adipeuses qui stockent les graisses. Pour mieux comprendre le rôle du gène GPR120, les chercheurs ont créé une lignée de souris chez qui ce gène est muté et par conséquent, chez qui le récepteur n’est pas fonctionnel. Ils les ont ensuite soumises à un régime riche en graisse et en glucides. Résultat : ces souris ont développé une obésité bien plus rapidement que les souris témoins. Elles ont aussi développé un diabète et une infiltration lipidique du foie, anomalies qui ressemblent en tout point à celles que l’on observe chez les personnes obèses et qui peuvent déboucher sur des maladies mortelles telles que la cirrhose et le cancer du foie, ou l’athérosclérose accélérée. Parallèlement, les chercheurs ont séquencé le gène GPR120 et ont découvert une mutation, R270H, qu’ils ont analysée chez 14 500 personnes obèses. Celle-ci, présente chez 3% des obèses, invalide complètement le récepteur. Ils ont montré que cette mutation augmente de 60% le risque de développer ! une obésité. Chez les porteurs de la mutation, les acides gras insaturés ne déclenchent pas le signal qui active les voies métaboliques telles que la production d’hormones de la satiété. Parmi ces hormones on trouve le GLP1, utilisé comme médicament du diabète car il favorise la production d’insuline. Ces travaux montrent que GPR120 pourrait devenir une cible pour de futurs traitements contre l’obésité et les maladies hépatiques liées au surpoids. En effet, l’activation pharmacologique du récepteur des acides gras insaturés pourrait permettre d’induire certaines réactions métaboliques s’avérant bénéfiques à l’organisme, même en absence d’alimentation équilibrée et riche en acides gras oméga-3. (1) Travaux réalisés en collaboration avec le Références Lipid-sensor GPR120 invalidation leads to obesity in both Mouse and Human Atsuhiko Ichimura, Akira Hirasawa, Odile Poulain-Godefroy, Amélie Bonnefond, Takafumi Hara, Loïc Yengo, Ikuo Kimura, Audrey Leloire, Ning Liu, Keiko Iida, Hélène Choquet, Philippe Besnard, Cécile Lecoeur, Sidonie Vivequin, Kumiko Ayukawa, Masato Takeuchi, Kentaro Ozawa, Maithé Tauber, Claudio Maffeis, Anita Morandi, Raffaella Buzzetti, Paul Elliott, Anneli Pouta, Marjo-Riitta Jarvelin, Antje Körner, Wieland Kiess, Marie Pigeyre, Roberto Caiazzo, Wim Van Hul, Luc Van Gaal, Fritz Horber, Beverley Balkau, Claire Lévy-Marchal, Konstantinos Rouskas, Anastasia Kouvatsi, Johannes Hebebrand, Anke Hinney, Andre Scherag, François Pattou, David Meyre, Taka-aki Koshimizu, Isabelle Wolowczuk, Gozoh Tsujimoto, Philippe Froguel Nature, en ligne le 19 février 2012. (source cnrs) Face aux résistances du cancer, de nouvelles molécules voient le jour Une équipe franco-italienne menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm (1) vient de découvrir une nouvelle famille de composés qui pourrait permettre de traiter de nombreux cancers, notamment des tumeurs cérébrales et des cancers de la peau. Brevetées par le CNRS, ces molécules bloquent la voie de signalisation Hedgehog, une chaîne de réactions moléculaires dont le dérèglement serait impliqué dans plusieurs cancers. Ces composés pourraient à terme constituer de nouveaux médicaments, mais, dans un premier temps, ils devraient s’avérer de précieux outils pour mieux comprendre le rôle de la voie Hedgehog dans le développement de ces tumeurs et la résistance aux traitements de celles-ci. Effectués en collaboration avec le Laboratoire d’innovations thérapeutiques (CNRS / Université de Strasbourg), ces travaux sont publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry. La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Très active lors de l’embryogenèse, elle participe à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu’à la mise en place de nombreux tissus. Chez l’adulte, elle joue notamment un rôle clé dans le maintien de cellules souches dans le cerveau. Le dérèglement de cette voie participerait au développement de nombreux cancers, notamment de tumeurs cérébrales très agressives chez l’enfant. A l’origine des dysfonctionnements affectant la voie Hedgehog, on trouve notamment des mutations d’un récepteur membranaire appelé Smoothened, maillon essentiel permettant l’activation de cette voie. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des molécules capables de bloquer Smoothened. Grâce à ces composés antagonistes (2) du récepteur, ils sont parvenus à enrayer le développement de certaines tumeurs. Cependant, les expériences menées sur des modèles animaux et chez l’Homme font état de l’apparition de résistances à ces traitements. De nouvelles mutations de Smoothened dans les cellules tumorales rendent inefficaces les antagonistes chargés de l’inactiver. Voilà pourquoi il est important d’en trouver de nouveaux et de mieux comprendre les mécanismes liés à ces résistances. Pour découvrir de nouveaux composés antagonistes de Smoothened, l’équipe de chercheurs coordonnée par Martial Ruat a adopté une stratégie originale : un criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Parmi quelque 500 000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont recherché celles dont la structure serait susceptible de produire le même effet que les molécules connues pour bloquer Smoothened. Sur une vingtaine de molécules candidates, les chercheurs en ont sélectionné une. Puis, en modifiant légèrement sa structure afin de l’optimiser, ils ont découvert une famille de composés, appelés MRT. Ils ont ensuite testé leur activité biologique sur des cellules de souris en culture. Résultat : les composés MRT, et plus particulièrement l’un d’entre eux, l’acylguanidine MRT83, bloquent la prolifération des cellules suspectées d’être à l’origine de tumeurs cérébrales. De plus, ces nouveaux composés inhibent Smoothened avec une activité égale ou supérieure à celle de composés déjà connus. Plusieurs années de tests sont nécessaires avant que de nouvelles molécules prometteuses telles que les composés MRT puissent être commercialisées comme médicaments. Néanmoins, leurs propriétés pourraient permettre d’en savoir plus sur le fonctionnement, la structure tridimensionnelle et la localisation des récepteurs Smoothened. Ces composés MRT aideraient ainsi à comprendre l’origine des résistances que développent les tumeurs. Ces travaux pourraient déboucher sur la découverte de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pour combattre certains cancers. (1) Au sein de l’Unité « Neurobiologie & développement » (CNRS), en lien avec l’Université de Sienne (Italie) (2) Est antagoniste une substance qui, en se fixant sur les mêmes récepteurs cellulaires qu’une autre substance, empêche d’obtenir l’ensemble ou une partie des effets produits habituellement par la cellule. Ici les antagonistes ont un effet « inverse » de celui du récepteur « muté ». Références Acylthiourea, Acylurea and Acylguanidine Derivatives with potent Hedgehog inhibiting Activity. Antonio Solinas, Hélène Faure, Hermine Roudaut, Elisabeth Traiffort, Angèle Schoenfelder, André Mann, Fabrizio Manetti, Maurizio Taddei and Martial Ruat. Journal of Medicinal Chemistry. 23 février 2012. (source cnrs) ** |
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